Gli esperti si dividono sulla pericolosità della pillola anti-Covid della Merck

A pochi giorni dall'autorizzazione nel Regno Unito del nuovo medicinale antivirale orale sviluppato da Merck Sharp & Dohme, un autorevole virologo su Science mette in dubbio la scelta. William Haseltine, un virologo che ha lavorato all'Università di Harvard noto per il suo lavoro sull'HIV e il progetto sul genoma umano, sostiene che l'uso di molnupiravir potrebbe scatenare nuove varianti più letali di SARS-CoV-2.

"Stiamo mettendo in circolazione un farmaco che è un potente mutageno in un momento in cui siamo profondamente preoccupati per le nuove varianti", afferma Haseltine, che lunedì ha scritto un post sul blog di Forbes. "Non riesco a immaginare di fare qualcosa di più pericoloso". "Non credo che siamo nella posizione di trattenere un farmaco salvavita per un rischio che può o non può accadere", afferma Aris Katzourakis, virologo presso l'Università di Oxford. Molnupiravir, che Merck e Ridgeback Botherapeutics hanno sviluppato da un precedente antivirale sperimentale, agisce interferendo con la replicazione virale, disseminando il genoma virale di mutazioni fino a quando il virus non può più riprodursi.

Il mese scorso, i funzionari di Merck e Ridgeback hanno annunciato i risultati di uno studio clinico che ha scoperto che somministrare il farmaco a pazienti affetti da Covid-19 all'inizio della malattia ha ridotto del 50% il rischio di ospedalizzazione e morte. La capacità del farmaco di mutare l'RNA ha sollevato timori persistenti che possa indurre mutazioni nel materiale genetico di un paziente, che potrebbe causare cancro o difetti alla nascita; gli studi finora non hanno confermato tali timori. Se i pazienti COVID-19 si sentono meglio dopo un paio di giorni e smettono di prendere molnupiravir, Haseltine teme che i mutanti virali sopravviveranno e forse si diffonderanno ad altri.

"Se stessi cercando di creare un virus nuovo e più pericoloso negli esseri umani, darei una dose subclinica di molnupiravir alle persone infette", afferma Haseltine. La somministrazione, nei casi previsti, è consigliata il più rapidamente possibile dopo un test positivo, e comunque entro 5 giorni. Secondo le indicazioni "potrà essere prescritta a chiunque sia testato positivo al Covid ed abbia almeno un fattore di rischio legato ad un possibile contagio grave: come l'obesità, cardiopatia, diabete o di un'età superiore ai 60 anni".

Sull'applicazione delle categorie di malati, sarànno Aifa e ministero a stabilire le esatte modalità di utilizzo. "La possibilità di generare varianti] esiste", concorda Raymond Schinazi, esperto di malattie infettive presso la Emory University. Ma nè lui nè nessun altro contattato da ScienceInsider ha espresso la stessa preoccupazione di Haseltine. Katzourakis dice: "Non condivido l'allarme. Se costringi un organismo a mutare di più, è più probabile che sia dannoso per il virus".

La tesi di Haseltine

Alla base della preoccupazione di Haseltine ci sono studi che mostrano che i coronavirus possono sopravvivere con mutazioni indotte da molnupiravir. Due anni fa, ad esempio, Mark Denison, virologo della Vanderbilt University, e colleghi hanno ripetutamente esposto i coronavirus a dosi subletali di una forma del farmaco chiamata EIDD-1931 per verificare se sarebbero emersi virus resistenti ai farmaci. Hanno riferito che nelle popolazioni di due coronavirus, il virus dell'epatite murina e il virus che causa la sindrome respiratoria mediorientale, 30 cicli di tale trattamento farmacologico hanno causato fino a 162 diverse mutazioni che non hanno ucciso i virus. Ma Denison osserva che il suo studio non ha catalogato le mutazioni nei singoli virus; piuttosto, fino a 162 mutazioni sono sorte in popolazioni di cellule infettate da uno dei due coronavirus. La maggior parte delle mutazioni ha danneggiato il virus, rallentando la crescita. "Se tolgo qualcosa dal nostro lavoro, è che se il virus cerca di adattarsi, diciamo attraverso la resistenza al molnupiravir, sviluppa continuamente mutazioni deleterie", afferma Denison.

Tuttavia, Ravindra Gupta, microbiologa dell'Università di Cambridge, avverte che i virus mutati possono avere maggiori probabilità di prosperare nelle persone che hanno maggiori probabilità di assumere molnupiravir: i pazienti con sistema immunitario compromesso. Poichè i vaccini sono meno efficaci nel proteggere quei pazienti, afferma: "Queste sono proprio le persone che hanno maggiori probabilità di ricevere molnupiravir". 

Hazuda: "Nessuna prova della pericolosità"

Daria Hazuda, che dirige la scoperta delle malattie infettive per Merck, osserva che l'azienda non ha visto alcuna prova di persone che assumono molnupiravir che generano virus con mutazioni nuove e pericolose. Nei pazienti che hanno completato il corso di 5 giorni del farmaco, dice Hazuda, "non vediamo alcun virus infettivo", per non parlare di varianti mutate. Le mutazioni che si verificano lungo la strada sono state casuali, dice, non concentrate in un particolare gene che renderebbe più probabile la sopravvivenza del virus. "Non ci sono prove per alcun pregiudizio selettivo", dice. Inoltre, Hazuda e altri notano, SARS-CoV-2 è molto bravo a sfornare varianti in modo naturale poichè si replica nelle persone infette. "Non c'è carenza di variazione virale là fuori", dice Katzourakis. La domanda più importante è se molnupiravir fornisce una pressione selettiva che guida il virus verso la trasmissibilità o la virulenza.

"Trovo difficile da immaginare", dice. "Ma non posso escluderlo." Più probabilmente, dicono Denison e altri, è che l'uso di molnupiravir guiderà l'emergere di virus che non sono più mortali o trasmissibili ma sono resistenti al farmaco, un risultato comune per gli agenti anti-infettivi. Ma la notizia del 5 novembre che un altro farmaco antivirale, di Pfizer, è altamente efficace contro SARS-CoV-2 suggerisce un modo per prevenire la resistenza: usare entrambe le pillole in combinazione, la stessa strategia multipolare usata per trattare l'HIV e altre infezioni. Il 30 novembre, un comitato consultivo della Food and Drug Administration esaminerà la possibile autorizzazione all'uso di emergenza di molnupiravir negli Stati Uniti.